理论研究：Cell 重磅推出，广谱中和抗体（broadly neutralizing antibod

发布时间：2023-03-16 03:11:44

　　在不存在其他效应蛋白或细胞的情况下，抗体具有在体外抑制病毒进入靶细胞的能力。已证明接种疫苗的个体血清中存在的中和抗体是大多数许可疫苗发挥功效的关联之一。一些病毒在其表面蛋白中显示出相当大的序列变异，这些突变在某种程度上与中和抗体有关，进而触发靶向此突变株的中和抗体反应。

　　理想的疫苗诱导能够中和绝大多数、甚至所有正在传播的、此类病毒家族的抗体，这样的抗体被称为广谱或广泛中和抗体（broadly neutralizing antibody, bnAb）。尽管它们的特征和功能有所不同，但bnAb普遍通过靶向高度保守并暴露于可变病毒表面蛋白上的表位来发挥功能。保守的抗原决定簇通常出现在同一病毒物种的变体，但近期也有发现副粘病毒科（paramyxovirus）的几种不同种属的病毒出现相同的且保守的抗原表位。

　　免疫优势/免疫突出/免疫静止（immunodominance/immunoprominence/immunoquiescence），通过疫苗接种或病毒感染后，病毒表面上保守且暴露的表位的免疫原性将决定诱导bnAb的程度。高度变异但仍表达免疫优势或免疫突出的保守表位的病毒更有可能引起bnAb反应。相反，具有免疫优势可变（易突变）表位和相对免疫静止的保守表位的高度可变病毒更可能引起毒株特异性中和抗体反应、或较弱甚至无bnAb反应。

具有免疫优势/免疫突出的保守表位的病毒

　　麻疹病毒（measles virus）是一个病毒特例。其表面糖蛋白（麻疹血凝素）表现出相当大的序列变异性，但目前已经开发出非常成功的疫苗。似乎是免疫优势的保守表位与其受体结合位点重叠并诱导出了强大的中和抗体反应，该反应可防御目前所有已知的病毒基因型（中和抗体靶向与受体结合部位，进而阻碍病毒与受体的结合）。

　　新的研究显示，近分离出的一些单克隆抗体能够中和1954年的病毒株。

具有免疫静息/免疫静止/免疫沉默保守表位的病毒

　　尽管此类病毒通常通过疫苗接种引起弱的bnAb反应，但有些人确实会产生强反应，尤其是在较长时期内通过自然感染而触发。这些个体可产生bnAb，进而有助于定义病毒表面蛋白上保守的中和表位，从而为高抗原性变异病毒的合理疫苗设计开辟道路。

艾滋病病毒（HIV）

　　HIV包膜刺突（Env）是中和抗体的目标，并且包含bnAb可以靶向的几个保守表位。在功能性Env刺突上，可变（多种）中和表位和广谱中和表位都暴露在外，然而，后者更倾向于低免疫原性。这是因为它们对抗体识别具有严格的空间限制（CD4结合位点，膜近端外部区域），或者是因为它们至少或部分由聚糖组成（可变环/聚糖表位）。

　　通常，HIV Env上高密度的N-连接端聚糖是抗体识别和诱导的主要障碍。已鉴定出的bnAb似乎通过克服异常特征而克服了这些障碍，包括异常高水平的体细胞超突变（44％[氨基酸]），高频率的缺失和插入（长度9个氨基酸），和长的CDR3（长度多34个氨基酸）。还要注意的是，天然三聚体是亚稳态的，很容易解离为gp120和gp41亚基，揭示了趋于（gp120和gp41亚基的）免疫优势的毒株特异性中和表位。

流感病毒(Influenza Virus)

　　中和抗体的靶标是表面蛋白血凝素HA（hemagglutinin），它包含一个头部（HA1）和一个茎干（大部分为HA2）区域。每年都会开发出针对预期的流感主要流行株的季节性疫苗，但是事实证明，毒株之间高水平的序列多样性对于通用疫苗的设计具有挑战性（理想情况下，一生只需接种一次）。血凝素蛋白的变异主要在头部区域，发现针对该免疫优势区域的中和抗体通常是毒株特异性的。与头部区域相比，茎区域是高度保守的，大多数已知的广泛bnAb都能识别该区域，尽管一部分能识别头部区域中高度保守的唾液酸结合位点。

　　靶向茎的bnAb出现频率很少，这可能是因为血凝素蛋白紧密堆积在病毒表面，这可能会降低该区域广泛中和表位的可及性。与HIV-1 bnAb相比，流感bnAb具有更短的CDR3长度（长度多26个氨基酸）和更低的突变频率（多18％[氨基酸]），很少出现基因插入或缺失。

疟疾（恶性疟原虫）(Malaria (Plasmodium falciparum)）

　　疟疾虽然是寄生虫而不是病毒，但确实显示出极大的抗原变异性（variability,多样性）。虽尚未鉴定出bnAb，但值得在此加以考虑。疟疾多样性(diversity)是通过生命周期中存在的过程和各抗原的遗传变异性数量来表示的。

　　尽管考虑了许多不同的方法，但可以针对生命周期的特定阶段生产疫苗。在促红细胞生成前（pre-erythrocytic）阶段，环子孢子蛋白（CSP）是一个相对保守的靶标，但已发现其免疫原性较差。在血液阶段，MSP-1，AMA1和PfEMP1被认为是潜在的候选药物。后面这些靶标在抗原上的多样性要大得多，近期的研究发现此区段存在可以用作bnAbs靶标的保守区。

　　我们不难发现，免疫抗原保守的表位，主要诱导广谱或广泛中和的抗体，通常免疫原性相对较低；免疫抗原可变（变异）或多变的表位，主要引起毒株或菌株特异性抗体反应，免疫原性较强。

　　本期SnapShot解读希望能对从事中和抗体相关研究的工作者们或者疫苗设计者们提供思路，更好的解决医学瓶颈，解决“卡脖子”的问题。

　　参考文献：
　　Cell 155, October 24, 2013 ©2013 Elsevier Inc.
　　DOI http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.10.009
　　Bellini, W.J., and Rota, P.A. (2011). Virus Res. 162, 72–79.
　　Burton, D.R. (2002). Nat. Rev. Immunol. 2, 706–713.
　　Burton, D.R., Poignard, P., Stanfield, R.L., and Wilson, I.A. (2012). Science 337, 183–186.
　　Corti, D., and Lanzavecchia, A. (2013). Annu. Rev. Immunol. 31, 705–742.
　　Corti, D., Bianchi, S., Vanzetta, F., Minola, A., Perez, L., Agatic, G., Guarino, B., Silacci, C., Marcandalli, J., Marsland, B.J., et al. (2013). Nature 501, 439–443. Ekiert, D.C., and Wilson, I.A. (2012). Curr. Opin. Virol. 2, 134–141.
　　Kwong, P.D., and Mascola, J.R. (2012). Immunity 37, 412–425.
　　Plotkin, S.A. (2010). Clin. Vaccine Immunol. 17, 1055–1065.
　　Tahara, M., Ito, Y., Brindley, M.A., Ma, X., He, J., Xu, S., Fukuhara, H., Sakai, K., Komase, K., Rota, P.A., et al. (2013). J. Virol. 87, 666–675.
　　Thera, M.A., and Plowe, C.V. (2012). Annu. Rev. Med. 63, 345–357.

上一篇：中国科研团队发现高效中和抗体可作为新冠药物研发新靶标
下一篇：科学家发现牛结核病新型诊断标志物